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化学化工学院黎书华教授、程旭副教授发展了无

文章作者:产品测评 上传时间:2019-11-17

近日,南京大学化学化工学院分子与材料合成研究团队的谢劲课题组和朱成建课题组合作在可见光催化的芳香羧酸脱氧机制中取得重要突破,首次实现了芳香羧酸直接的脱氧碳碳偶联。该成果“A general deoxygenation approach for synthesis of ketones from aromatic carboxylic acids and alkenes”于2018年8月29日在著名综合期刊Nature Communications上在线发表。论文的第一作者是2016级博士研究生张目亮,谢劲副教授和朱成建教授为该论文的通讯作者。

近期,南京大学化学化工学院黎书华课题组在计算驱动的合成化学中取得新进展:他们与程旭副教授课题组合作,通过量子化学计算、结合实验研究,发展了一种新的、无需金属参与的合成4-取代吡啶的方法,相关成果发表在美国化学会会志(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3904)。

芳香羧酸是一类廉价、易得、种类丰富的化工原料,通过对羧酸的活化官能团化可以快速丰富有机小分子化合物数据库。经过近十年的发展,钯、银、铜催化的脱酸偶联策略已经使芳香羧酸作为廉价的芳基源,而羧酸作为酰基源仍鲜见报道。我们经过计算发现,芳香羧酸的C-C和C-O键具有相似的键解离能(103 vs 102 kcal / mol),这给高选择性C-O键官能团化带来巨大挑战。无论在经典的有机教科书还是当代的有机合成前沿领域中,合成化学家们都需要先将芳香羧酸进行预活化,转变为相应的酰氯、酯、酸酐、酰胺等中间体,随后用于金属催化的各类偶联反应中来合成芳香酮类化合物。

吡啶官能团是一类重要杂环结构,广泛存在于药物分子、功能材料中。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,适用范围受到各自特点的限制。因此,如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个重要的课题。

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受经典Wittig反应的启发,该团队发展了可见光催化的三苯基膦阳离子自由基协同芳香羧酸直接脱氧活化新机制,突破了在光催化中依赖底物自身氧化还原电势的局限性,具有非常广的底物普适性和官能团耐受性。而且,该催化体系对天然氨基酸,蛋白质,药物分子等生物分子还具有非常好的生物兼容性,进一步体现出其合成优越性。一系列复杂的芳香羧酸和烯烃都可以很好兼容,可以直接应用到在复杂天然产物分子的合成与后期修饰,提供了一种从芳香羧酸直接构建复杂芳香酮化合物的简便方法。

67777.com,图1、 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶

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2016年,黎书华课题组利用理论计算预测了双路易斯碱协同均裂硼-硼键产生吡啶-硼基自由基的方法。随后,他们与朱成建课题组合作通过实验验证了这种活化模式,并考察了该方法在不饱和化合物还原中的应用(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985)。计算结果表明,吡啶-硼自由基具有双功能特性:既可作为硼自由基参与还原反应,也有碳自由基的活性。利用吡啶-硼自由基这一奇特的双面性,黎书华课题组提出了通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶的新策略。量子化学计算预测该反应途径在热力学上是可行的。随后,他们与程旭课题组合作,通过高分辨质谱、分子内亲核加成反应及自由基钟等实验证实了这种新的反应机制。实验研究表明,以吡啶-硼自由基作为吡啶前体,以廉价易得的羰基衍生物(例如各种各样的醛、酮或芳香亚胺等)为官能团化试剂,可以很方便地实现一系列4-取代吡啶衍生物的合成。该方法无需过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,具有广泛的底物适用性及优良的官能团耐受性。他们还将该方法成功地应用于醋酸氢化可的松这种含有多种活性官能团的药物分子的结构修饰。

唑吡旦是一个作用快、效果好、副作用轻的非苯类新型镇静催眠药,最先是由法国Sanofi-Aventis公司开发,已先后在法国、美国和英国等十几个国家上市,在世界各地作为镇静催眠药广泛使用,有逐步取代苯类药物的趋势。在2016年全球最畅销的前200种药物分子中,其排名第28位,每年拥有巨大的销售额。其专利保护法使用溴代对甲基苯乙酮为原料,需要经历6步,最终收率19%。而我们采用发明的芳香羧酸直接脱氧碳碳偶联策略,可以从便宜的大化工原料,对甲基苯基酸出发,历经三步,以50%的总收率实现该药物分子的合成。

该工作利用吡啶-硼自由基的双功能特性,提出了自由基加成/碳-碳偶联合成碳-碳键的新策略,为合成4-取代吡啶衍生物提供了一种新方法,拓展了硼自由基在合成化学中的应用。

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